Hamilelerde ve emzirme döneminde VIRANIS

VIRANIS Hamilelik ve emzirme döneminde

VIRANIS 200 mg 84 film tablet

VIRANİS tedavisine başlamadan önce doktorlar hastalara ribavirinin teratojenik riski; etkin ve devamlı korunmanın gerekliliği, korunma yöntemlerinin başarısız olma olasılığı ve bunun sonucunda tedavi sırasında oluşabilecek gebeliklerin muhtemel sonuçları hakkında kapsamlı bilgi vermelidirler (bkz. bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvar izlemesi için lütfen laboratuvar testleri bölümüne bakınız.

Karsinojenisite:

Bazı in vitro ve in vivo genotoksisite tayinlerinde ribavirin mutajenik bulunmuştur. Ribavirinin potansiyel karsinojenik etkisi dışlanamaz (bkz. bölüm 5.3).

Hemoliz ve kardiyovasküler sistem:

48 hafta, 1000/1200 mg VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi edilen %15’e kadar hastada ve interferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi edilen %19’a kadar hastada hemoglobin düzeylerinin 10 g/dL’nin altına düştüğü gözlenmiştir. VİRANİS 800 mg peginterferon alfa-2a ile kombine olarak 24 hafta kullanıldığında, hastaların %3’ünün hemoglobin düzeyleri 10 g/dL’nin altına düşmüştür. Anemi gelişme riski kadın hastalarda daha fazladır. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkilerinin olmamasına karşın, VİRANİS’e bağlı anemi, kardiyak fonksiyonda bozulmaya ya da koroner hastalık semptomlarında alevlenmeye ya da her ikisine neden olabilir. Bu nedenle VİRANİS, önceden kalp hastalığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Kardiyak durum, tedavi öncesi değerlendirilmelidir ve tedavi sırasında klinik olarak izlenmelidir. Herhangi bir kötüleşme görülürse tedavi durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Konjestif kalp yetmezliği, miyokardiyal enfarktüs ve/veya önceden veya hala devam eden aritmi bozukluğu öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozuklukları olan hastaların tedavi öncesi ve tedavi sırasında elektrokardiyografilerinin çekilmesi önerilir. Kardiyak aritmiler (öncelikle supraventriküler) genellikle konvansiyonel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Pansitopeni ve kemik iliği süpresyonunun, ribavirin ve peginterferon alfa’nın azatiyoprinin beraber kullanılmasından sonra 3 ila 7 hafta içinde oluştuğu literatürlerde raporlanmıştır. Miyelotoksisite HCV antiviral tedavisinin ve birlikte kullanılan azatiyoprinin kesilmesine bağlı olarak 4 ila 6 hafta içinde eski haline dönmüştür ve tedavilerin tek başlarına yeniden başlatılmasına bağlı olarak tekrarlamamıştır.

Önceki tedavinin başarısız olduğu kronik hepatit C hastalarında, VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisinin kullanılması, önceki tedavilerini hematolojik advers olaylar nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadar çalışılmamıştır. Tedaviyi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk ve yararlarını dikkatle ölçmelidir.

Akut aşırı duyarlılık:

Eğer akut bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) gelişirse, VİRANİS hemen kesilmelidir ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Karaciğer fonksiyonu:

VrRANİS’in peginterferon alfa veya interferon alfa ile kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer dekompansasyonu belirtisi gösteren hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır. Eğer doz azaltımına rağmen ALT seviyelerindeki artış ilerliyorsa ve klinik olarak belirgin ise veya direkt bilirubin artışı eşlik ediyorsa, tedavi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Ribavirinin farmakokinetiği klerensin belirgin derecede azalmış olması nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle VİRANİS ile tedaviye başlamadan önce, tercihen hastanın kreatinin klerensini değerlendirerek, böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilmektedir. Serum kreatinini >2 mg/dL veya kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda tavsiye edilen dozlarda ribavirin plazma konsantrasyonlarında ciddi yükselişler görülür. Bu hasta grubunda doz ayarlamaları tavsiyelerini desteklemek üzere VİRANİS’in güvenliliği ve etkinliği hakkında yeterli veri bulunmamaktadır. VİRANİS kullanan kronik hemodiyaliz hastaları dikkatle takip edilmelidir. Hemodiyaliz tedavisi almakta olan veya olmayan bu tip hastalara, zaruri olduğu düşünülmediği sürece, VİRANİS tedavisi başlatılmamalıdır veya tedavi sırasında böbrek yetmezliği gelişirse VİRANİS tedavisine devam edilmemelidir. Çok tedbirli olmak gerekir. Hemoglobin konsantrasyonları tedavi boyunca sıkı şekilde takip edilmeli ve gerekli olduğunda düzeltici aksiyonlar alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Oküler değişiklikler:

VİRANİS, alfa interferonlar ile kombine olarak kullanılır. Alfa interferonlar ile kombinasyon tedavisi ile seyrek olgularda görme kaybına yol açabilecek retinal kanamalar dahil retinopati, pamuk görünümlü lekeler, papilödem, optik nöropati ve retinal arter ya da ven obstrüksiyonu bildirilmiştir. Her hastaya mutlaka başlangıçta göz muayenesi yapılmalıdır. Görüş netliği azalması ya da kaybından şikayetçi olan hastalara da hemen uygun şekilde tam göz muayenesi yapılmalıdır. Önceden var olan oftalmolojik bozukluğu (örn. diyabetik veya hipertansif retinopati) olan hastalarda alfa interferonlar ile kombinasyon tedavi sırasında periyodik göz muayenesi yapılmalıdır. Yeni ya da kötüleşen oftalmolojik bozukluğu olan hastalarda alfa interferonlar ile kombinasyon tedavisi sonlandırılmalıdır.

Transplantasyon: Peginterferon alfa-2a ve VİRANİS tedavisinin etkililiği ve güvenliliği karaciğer ve diğer transplantasyon hastalarında belirlenmemiştir. Tek başına veya VİRANİS ile kombine halde peginterferon alfa-2a kullanımı ile karaciğer ve böbrek greft reddi rapor edilmiştir.

HIV/HCV koenfeksiyonu:

Her ürün için spesifik olan ve ribavirinle beraber veya tek başına peginterferon alfa-2a ile üst üste gelen potansiyel toksisitelerin farkında olmak ve yönetmek için lütfen HCV tedavisi ile eşzamanlı kullanılan ilgili antiretroviral ilaçların kısa ürün bilgilerine başvurunuz. NRl5961 çalışmasında, ribavirin ile beraber ya da tek başına stavudin ve interferonlar ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda pankreatit ve/veya laktik asidoz görülme sıklığı %3 (12/398) olmuştur.

HIV ile koenfekte ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART; Highly Active Anti-Retroviral Therapy) alan kronik hepatit C hastaları advers etki (örn. laktik asidoz, periferal nöropati, pankreatit) açısından yüksek risk altında olabilir.

İlerlemiş sirozu olan ve HAART alan koenfekte hastalar interferonlarla kombinasyon halinde ribavirin tedavisi alırsa, karaciğer dekompensasyonu ve muhtemel ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Koenfekte sirozlu hastalarda hepatik dekompensasyon ile ilişkilendirilebilecek başlangıç değişkenleri şunları içerir: serum bilirubin düzeylerinin yükselmesi, hemoglobinin düşmesi, alkalen fosfatın yükselmesi veya trombosit sayısının düşmesi ve didanozin ile tedavi. Bu sebeple peginterferon alfa-2a ve VİRANİS HAART’a ekleneceği zaman dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5.).

Koenfekte hastalar tedavi sırasında hepatik dekompensasyon belirtileri ve semptomları için yakından izlenmelidir (assit, ensefalopati, varis kanaması, karaciğer sentez fonksiyonlarında bozulma örn. Child-Pugh skorunun 7 ya da daha yüksek olması). Child-Pugh skorlaması tedaviye bağlı faktörlerden etkilenebilir (örn. İndirekt hiperbilirubinemi, azalmış albümin) ve mutlaka hepatik dekompensasyonla ilişkilendirmek gerekmeyebilir. Hepatik dekompensasyonu olan hastalarda, peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde VİRANİS tedavisi derhal kesilmelidir.

Child-Pugh skoru açısından yakından izlenmelidir ve Child-Pugh skoru 7 veya üzerine ulaşırsa tedavi hemen durdurulmalıdır.

Mitokondrial toksisite riski sebebi ile didanozinin VİRANİS ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir. Ayrıca mitokondrial toksisite riskini sınırlamak için VİRANİS ve stavudinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Büyüme ve gelişim (pediyatrik hastalar):

Peginterferon alfa-2a artı ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen pediyatrik hastalar, başlangıç ile karşılaştırıldığında 48 haftalık tedaviden sonra kilo ve boy artışında bir gecikme göstermişlerdir. Hastaların kilo ve boyu açısından normatif popülasyonun persentil değerlerinin yanı sıra, yaş için kilo ve boy z-skorları tedavi sırasında azalmıştır. Tedavi sonrası 2 yıllık takibin sonunda, çoğu olgu kilo ve boy için başlangıçtaki normatif büyüme eğrisi persentil değerlerine dönmüştür (yaş persentil değeri için ortalama kilo başlangıçta %64 ve tedaviden 2 yıl sonra %60; ortalama boy persentil değeri başlangıçta %54 ve tedaviden 2 yıl sonra %56). Tedavinin sonunda olguların %43’ünde kilo persentil değerinde 15 veya daha fazla persentil değeri azalması gözlenmiş ve %25’inde normatif büyüme eğrisinde boy persentil değeri 15 veya daha fazla persentil azalmıştır. Tedaviden 2 yıl sonra olguların %16’sı başlangıçtaki ağırlık eğrisinin 15 persentil veya daha altında kalmış olup, %11’i ise başlangıçtaki boy eğrisinin 15 persentil veya daha altında kalmıştır.

Laboratuvar testleri:

Tüm hastalara tedaviye başlanmadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı [TKS] ve diferansiyel sayım, trombosit sayımı, elektrolitler, serum kreatinini, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) testleri yapılmalıdır. VİRANİS’in peginterferon alfa veya interferon alfa ile kombinasyon tedavisine başlamadan önce rehber olarak göz önünde bulundurulacak kabul edilebilir başlangıç değerleri:

Hemoglobin > 12 g/dL (kadın), > 13 g/dL (erkek)

Trombosit > 90.000/mm3

Nötrofil sayımı > 1500/mm

CD4 sayımı 200 hücre/L’den az olan HIV-HCV ko-enfekte hastalar için sınırlı etkinlik ve güvenlilik verisi (N=51) bulunmaktadır. Bu sebeple CD4 sayısı düşük olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

VİRANİS tedavisine başlandıktan sonra, laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında ve sonrasında klinik gereksinime göre periyodik olarak yapılmalıdır.

Doğurgan çağdaki kadınlar için: Kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden 4 ay sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar. Erkek hastaların eşleri tedavi süresince ve tedavi bitiminden 7 ay sonrasına kadar, rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar.

VİRANİS kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir ve bu sebeple yatkın hastalar gut gelişme potansiyeli dikkatle takip edilmelidir.

Dental ve periodontal bozukluklar:

VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak VİRANİS ve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile uzun dönemli tedavi sırasında ağız kuruluğunun, dişler ve ağız mukozası üzerinde hasar verici bir etkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle bir reaksiyon olursa, sonrasında hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye edilmelidir.

VİRANİS, 0.105 mmol (35.94 mg) laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

VİRANİS, her dozda 8 mg sodyum lauril sülfat, 6 mg kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları ribavirinin peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b ve antiasit kombinasyonları ile yapılmıştır. Ribavirin konsantrasyonları monoterapi olarak veya peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2b ile kombine olarak verildiğinde benzer olmuştur.

Potansiyel bir etkileşim VİRANİS’in uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavi kesildikten 2 ay sonrasına (ribavirinin 5 yarı-ömrüne eşit) kadar görülebilir.

Hem insan hem de fare karaciğer mikrozom preparatlarını kullanan in vitro çalışmaların sonuçları ribavirin metabolizmasına sitokrom P450 enzimlerinin aracılık etmediğini gösterir. Ribavirin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmalarında ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklediğine dair kanıtlar yoktur. Bu nedenle, P450 enzimine bağlı etkileşim potansiyeli minimaldir.

Antiasit:

Ribavirin 600 mg’ın biyoyararlanımı magnezyum, alüminyum ve metikon içeren bir antiasitin birlikte uygulanmasıyla azalmıştır; EAAif %14 azalmıştır. Bu çalışmadaki azalmış biyoyararlanımın ribavirinin gecikmiş geçişine ya da değişmiş pH’a bağlı olması olasıdır. Bu etkileşimin klinikle ilişkili olduğu düşünülmemelidir.

Nükleozid analogları:

Ribavirinin in vitro olarak zidovudin ve stavudin fosforilasyonlarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Ancak, bu in vitro bulgular VIRANİS’in zidovudin ya da stavudin ile birlikte kullanımının HIV plazma viremisinde artışa yol açabileceği olasılığını düşündürmektedir. Bu nedenle, bu iki ilaçtan birini VIRANİS ile birlikte kullanmakta olan hastalarda plazma HIV RNA düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. HIV RNA düzeyleri artarsa, VİRANİS’in revers transkriptaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması gözden geçirilmelidir.

Didanozin (ddl):

Ribavirin aktif trifosfat metabolitinin (ddATP) oluşumunu artırarak didanozinin antiretroviral etkisini potansiyalize eder. Bu gözlem aynı zamanda ribavirin ve ddl’nin birlikte kullanımının ddl ile ilgili yan etki riskini (periferal nöropati, pankreatit ve laktik asidozlu hepatik yağ dejenerasyonunu) arttırabileceği ihtimalini de yükseltmiştir. Klinik değeri bilinmemekle birlikte, bir çalışmada HIV hastalığı olan hastalarda ribavirin ve ddl’nin birlikte kullanılması viremide ilaveten bir azalma veya yan etkilerde bir artışa neden olmamıştır. Hücrelerarası ddATP ölçülmemesine rağmen bu çalışmadaki ddl plazma farmakokinetiği ribavirin ile birlikte kullanımda önemli derecede etkilenmemiştir.

Ribavirin ve didanozinin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Didanozine veya aktif metabolitine (dideoksidenosin 5’-trifosfat) maruziyet, didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte, ölümcül karaciğer yetmezliğinin yanı sıra periferal nöropati, pankreatit ve semptomatik

hiperlaktasidemi/laktik asidoz rapor edilmiştir.

Azatiyoprin:

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkisine sahip olduğundan, azatiyoprin metabolizmasına etki edebilir ve 6- metiltiyoinozin monofosfat (6-MTIMPın birikmesine sebep olabilir. VİRANİS, peginterferon alfa-2a ve azatiyoprinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin ve azatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten fazla olduğunda, eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zaman durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

HIV-HCV koenfekte hastalar:

Bazı nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin, zidovudin veya stavudin) hücre içi fosforilasyonunda ribavirinin etkilerini incelemek için yapılan bir 12 haftalık farmakokinetik alt çalışmada, 47 HIV-HCV ko-enfekte hastada ilaç etkileşiminin gözlemlendiğine dair herhangi bir bulgu elde edilememiştir. Bununla birlikte yüksek değişkenlikten dolayı güven aralıkları oldukça geniştir. Ribavirinin plazma maruziyeti, eş zamanlı kullanılan nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTIs) tarafından etkilenmemiştir.

Zidovudin HIV tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığında, ribavirine bağlı olarak aneminin şiddetlendiği bildirilmiştir, bununla beraber kesin mekanizması açığa kavuşmamıştır. Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.). Eğer halihazırda böyle bir durum ortaya çıkarsa, kullanılmakta olan ART (Antiretroviral tedavi) rejiminden zidovudinin başka bir tedavi ile yer değiştirmesi düşünülmelidir. Bu özellikle zidovudin kaynaklı anemi öyküsü olan hastalar için önemlidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

VİRANİS hamile kadınlar veya eşleri hamile olan erkekler tarafından kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalarda gebeliği önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. VİRANİS, tedaviye başlamadan hemen önce yapılacak gebelik testinden negatif sonuç alınmadan kullanılmamalıdır.

Herhangi bir doğum kontrol yöntemi işe yaramayabilir. Bu nedenle, doğurgan çağdaki kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedavi bitiminden 4 ay sonrasına kadar eş zamanlı olarak birer etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır; bu sürede rutin aylık gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonraki 4 ay içinde gebelik gelişirse hastaya ribavirinin fetus üzerindeki anlamlı derecedeki teratojenik riski anlatılmalıdır.

Erkek hastalar ve eşleri: VİRANİS alan erkek hastaların eşlerinde gebeliği önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş temizlenir. Hayvan çalışmalarında, klinik dozun altındaki dozlarda ribavirin, spermde değişiklikler meydana getirmiştir. Spermde bulunan ribavirinin yumurtanın döllenmesinde bilinen teratojenik etkilerini oluşturup oluşturmayacağı bilinmemektedir. Erkek hastaların ve doğurgan çağdaki eşlerinin her biri VİRANİS tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 7 ay sonrasına kadar etkin birer doğum kontrol yöntemi kullanmaları için uyarılmalıdır. Tedavi başlamadan önce gebelik testi yapılmalıdır. Eşleri hamile olan erkekler, eşlerine ribavirin geçişinin minimize edilmesi amacıyla kondom kullanmaları konusunda yönlendirilmelidirler.

Gebelik dönemi

Deneysel hayvan çalışmalarının sonuçları üreme toksisitesi göstermiştir. Önerilen insan dozunun altındaki dozlarla tüm hayvan türlerinde yürütülen yeterli çalışmalar ile, ribavirin için anlamlı derecede teratojenik ve/veya embriyosidal potansiyel kanıtlanmıştır. Kafatası, damak, göz, çene, kol, iskelet ve gastrointestinal sistem sakatlıkları gözlenmiştir. Teratojenik etkilerin oranı ve şiddeti, ribavirin dozunun yükseltilmesiyle artmıştır. Fetus ve dölün sağkalımı azalmıştır.

VİRANİS hamile kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Ribavirinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerdeki potansiyel advers etkilerinden dolayı emzirme veya tedaviden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

VİRANİS’in üreme üzerine etkisi ile ilgili çalışma yoktur. Deneysel hayvan çalışmaları ile ilgili bakınız 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri.

VIRANIS araç ve makine kullanımına etkileri

VIRANIS ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.