VIRAMUNE İstenmeyen etkileri

VIRAMUNE İstenmeyen etkiler

VIRAMUNE 200 mg 60 tablet

bölümüne

®

Hastalara VIRAMUNE ’ün gösterdiği önemli bir toksisitenin deri döküntüsü olduğu söylenmelidir. Başlangıç dönemi uygulamasına uyulmalıdır; çünkü bu uygulamanın döküntü

®

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

bölümüne bakınız). VIRAMUNE ’e

Önerilen dozun üzerinde VIRAMUNE® uygulaması, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi deri reaksiyonlarının sıklığını ve ciddiyetini arttırabilir.

VIRAMUNE® kullanımıyla ilişkili olarak deri ve/veya karaciğer reaksiyonları ortaya çıkan hastalarda, ender olgular halinde rabdomiyolizis gözlenmiştir.

Birlikte prednizon kullanımının (VIRAMUNE® uygulamasının ilk 14 günü süresince 40 mg/gün), VIRAMUNE®’e bağlı döküntü insidansını azaltmadığı gösterilmiştir; bu uygulama ayrıca, VIRAMUNE® tedavisinin ilk 6 haftasında döküntüde artışla bağıntılı olabilir.

Ciddi deri reaksiyonları gelişmesindeki risk faktörleri arasında, başlangıç dönemi süresince günde 200 mg’lık başlangıç dozuna uyulmaması yer almaktadır. İlk semptomların belirmesiyle doktora başvuru arasında gecikme olması, deri reaksiyonlarının daha ağır sonuçlanması riskini artırabilir.®®

VIRAMUNE içeren ya da VIRAMUNE içermeyen bir tedavi rejimi almakta olan kadınlarda döküntü gelişme riskinin erkeklerden daha yüksek olduğu görülmektedir.

Şiddetli döküntü ya da döküntü ile birlikte ateş, deride kabarcıklar, oral lezyonlar, konjonktivit, fasyal ödem, kas ya da eklem ağrıları veya genel bir kırıklık gibi semptomlar gösteren hastalar ilacı bırakmalı ve değerlendirilmek üzere derhal doktora başvurmalıdırlar. Bu hastalarda VIRAMUNE® yeniden başlatılmamalıdır.

VIRAMUNE® ile ilişkili bir döküntü kuşkusuyla başvuran hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Orta ile şiddetli derecede enzim yükselmeleri (AST ya da ALT >5 X NÜS) görülen hastalarda VIRAMUNE® tamamen bırakılmalıdır.

Ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi semptomlarla birlikte döküntü ile karakterize bir hipersensitivite reaksiyonu yanında hepatit, eozinofili, granülositopeni ve böbrek işlev bozukluğu gibi viseral tutulum olayları meydana geldiğinde, nevirapin tamamen bırakılmalı ve yeniden başlatılmamalıdır.

Hepatik reaksiyonlar

VIRAMUNE® ile tedavi edilen hastalarda fatal fulminant hepatit dahil, ağır ve hayatı tehdit edici hepatotoksisite görülmüştür. Tedavinin ilk 18 haftası, yakından izleme gerektiren, kritik bir dönemdir. Hepatik olayların riski, tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir.

Ancak risk bu dönemden sonra da söz konusudur ve izlemeye tedavi boyunca sık aralıklarla devam edilmelidir. Hastalara hepatik reaksiyonların VIRAMUNE®’e bağlı majör bir toksisite olduğu bilgisi verilmelidir.

Hepatite ilişkin bulgu ya da semptomları olan hastalara VIRAMUNE’ü bırakmaları ve değerlendirilmek üzerde derhal doktora başvurmaları öğütlenmelidir; bu değerlendirmelerde karaciğer fonksiyon testleri de yer almalıdır.

®

VIRAMUNE kullanımıyla ilişkili olarak deri ve/veya karaciğer reaksiyonları ortaya çıkan hastalarda, ender olgular halinde rabdomiyolizis gözlenmiştir.

Onaylanmamış bir endikasyon olan temas sonrası profilaksi (TSP) ortamında mültipl

®

VIRAMUNE dozları verilen, HIV infeksiyonu bulunmayan kişilerde, transplantasyon gerektiren karaciğer yetmezliği dahil, ağır hepatotoksisite bildirilmiştir. VIRAMUNE® kullanımı spesifik bir TSP çalışması kapsamında, özellikle de tedavi süresi yönüyle değerlendirilmemiştir, ve bu nedenle böyle bir uygulamadan kaçınılması kuvvetle önerilmektedir.

VIRAMUNE® içeren rejimler de dahil olmak üzere genel olarak antiretroviral tedavi esnasında, antiretroviral tedavi başlangıcında normal üst sınırın 2.5 katından daha fazla yükselmiş AST ya da ALT düzeyleri ve/veya hepatit B ve/veya C ile eş-zamanlı enfeksiyon, hepatik advers olay riskinde artış ile bağıntılıdır. Bu hepatik advers olaylar, şiddetli ve fatal potansiyelde olabilir.

Kadınlarda ve yüksek CD4 sayımları olan hastalarda hepatik advers olay riski daha yüksektir.Sıklıkla döküntünün eşlik ettiği semptomatik hepatik olaylar yönüyle kadınlar erkeklerin üç katı

®

risk altındadırlar (%5.8’e karşı %2.2), ve VIRAMUNE tedavisinin başlangıcında yüksek CD4 sayımları olan hastalarda, VIRAMUNE® ile semptomatik hepatik olay riski daha yüksektir.Retrospektif bir inceleme çalışmasında, CD4 sayımları > 250 hücre/mm3 olan kadınlar, CD4 sayımları < 250 hücre/mm3 olan kadınlara kıyasla 12 kat daha yüksek semptomatik hepatik advers olay riski taşımaktaydı (%11.0’a karşı %0.9). CD4 sayımları > 400 hücre/mm3 olan erkeklerde riskin arttığı gözleniyordu (CD4 sayımları < 400 hücre/mm3 olan erkeklerdeki %1,2’ye kıyasla %6.3).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VIRAMUNE® ile, bazıları tedavinin ilk birkaç haftasında olmak üzere, anormal karaciğer fonksiyon testleri bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde asemptomatik yükselmeler sık olarak

®

görülmüştür ve VIRAMUNE kullanımı için mutlaka bir kontrendikasyon oluşturmazlar.Asemptomatik GGT yükselmeleri, tedaviye devam edilmesi için kontrendikasyon değildir.

Karaciğer fonksiyon testlerinin, özellikle tedavinin ilk 18 haftası süresince, hastanın klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde sık aralıklar ile takip edilmesi, kuvvetle önerilmektedir. Klinik ve laboratuar izlemeleri, VIRAMUNE® tedavisi boyunca sürdürülmelidir. Doktorlar ve hastalar, anoreksi, bulantı, sarılık, bilirübinüri, akolik dışkı, hepatomegali ya da karaciğerde hassasiyet gibi prodromal hepatit semptom ya da bulguları için tetikte olmalıdırlar. Hastalara, bu türlü durumlar oluştuğunda hekime başvurmaları gerektiği öğretilmelidir. Eğer hastada hepatit ve/veya aşırı duyarlılığı düşündüren bulgu ya da semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer test izlemesi yapılmalıdır.

Tedaviden önce ya da tedavi sırasında AST ya da ALT değerleri normal üst sınırın 2,5 katından daha yüksek çıktığında, karaciğer testleri olağan klinik muayenelerde daha sıklıkla takip

®

edilmelidir. VIRAMUNE , tedavi öncesi AST ya da ALT değerleri normal üst sınırın (NÜS) 5 katından yüksek olan hastalarda, başlangıç dönemi AST/ALT düzeyleri NÜS’ün 5 katının altındaki değerlerde stabilize oluncaya kadar uygulanmamalıdır.

Eğer tedavi sırasında AST ya da ALT düzeyleri normal üst sınırın 5 katından yükseğe çıkarsa, VIRAMUNE® derhal durdurulmalıdır. Eğer AST ve ALT başlangıç düzeylerine düşerse ve hastada klinik hepatit bulgu ve semptomları ya da diğer semptomlar, veya organ disfonksiyonunu düşündüren başka bulgular bulunmuyorsa, bu durumda olgu bazında hareket edilerek klinik ihtiyaçların değerlendirilmesiyle VIRAMUNE®’ü yeniden başlatmak mümkün olabilir.

Viramune® Tablet 200 mg yeniden başlatıldığında klinik ve laboratuar yönleriyle daha bir tetikte olunmalı ve 14 gün süresince 200 mg/gün başlangıç doz rejimi, bunun ardından 400 mg/gün uygulanmalıdır. Eğer karaciğer işlevlerindeki anormallik tekrarlar ise, nevirapin tamamen sonlandırılmalıdır.

Eğer anoreksi, bulantı, kusma, sarılık ve laboratuar bulguları (GGT dışında orta ya da şiddetli karaciğer fonksiyon testi anormallikleri) ile karakterize klinik hepatit ortaya çıkarsa, nevirapin tamamen durdurulmalıdır. Nevirapine bağlı klinik hepatit nedeniyle ilacın tamamen bırakılması gerekmiş hastalarda, VIRAMUNE®’e yeniden başlanmamalıdır.

Karaciğer hastalığı

VIRAMUNE®’nün altta yatan önemli karaciğer bozuklukları olan hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Farmakokinetik sonuçlar, orta seviyede (ılımlı) karaciğer disfonksiyonunda (Child-Pugh B) Viramune uygulaması için uyarı koyulmasını önermektedir. Kronik hepatit B ya da C hastaları için antiretroviral kombinasyon tedavisi, ciddi ve potansiyel ölümcül hepatik advers etkilerin risklerini arttırmaktadır.

Kronik aktif hepatit dahil, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı artmaktadır ve bu hastalar standart uygulamalar doğrultusunda izlenmelidir. Bu gibi hastalarda eğer karaciğer bozukluğunda ağırlaşma verileri ortaya çıkarsa, tedaviye ara verilmesi ya da sonlandırılması gündeme getirilmelidir.

Diğer uyarılar

VIRAMUNE® diğer antiretroviral ajanlar ile kombine halde kullanıldığında şu olaylar da bildirilmiştir; pankreatit, periferik nöropati ve trombositopeni. Bu olaylar yaygın olarak diğer antiretroviral ajanlara bağlıdır ve VIRAMUNE® diğer ajanlar ile birlikte kombine halde kullanıldığında ortaya çıkmaları beklenebilir; ancak bu olayların nevirapin tedavisine bağlı olmaları pek mümkün değildir.

VIRAMUNE® ya da her hangi başka bir antiretroviral terapi gören hastalarda fırsatçı infeksiyonlar veya HIV infeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir ve bu nedenle hastaların HIV ile ilgili hastalıkları konusunda deneyimli hekimlerin yakın kontrolünde olmaları gerekir. VIRAMUNE® ile kombinasyon tedavisinin, diğer kişilere horizontal (cinsel ilişki ya da kontamine kan aracılığıyla) HIV-1 geçiş riskini azalttığı gösterilmemiştir.

Başka antiretroviral ajanlar almamakta olan kadınlarda, VIRAMUNE®‘ün anneden çocuğa HIV-1 geçişini önlemedeki yararlığı ortaya konulmuş olmakla birlikte; uygun olan durumlarda, bebeğe HIV-1 geçişinin en aza indirilmesi için, annenin doğumdan önce bir antiretroviral ajanlar kombinasyonu ile uzun süreli tedavisi önerilir.

Anneden çocuğa HIV-1 geçişinin önlenmesi amacıyla önceden tek doz nevirapin ile tedavi edilmiş kadın ve bebeklerde, daha sonra kadın ve bebeklerin kendi sağlıklarına yönelik olarak uygulanan kombinasyon tedavisi kapsamındaki VIRAMUNE®’ün etkisi azalabilir.

VIRAMUNE® alan kadınlarda, depo-medroksiprogesteron asetat (DMPA) dışındaki hormonal doğum kontrol yöntemleri, tek doğum kontrol yöntemi olarak kullanılmamalıdır, çünkü nevirapin bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını azaltabilir (Etkileşimler’e de bakınız). Bu nedenle, ayrıca bariyer kontrasepsiyon önerilmelidir. VIRAMUNE® kullanırken postmenopozal hormon tedavisi

®

uygulandığında, VIRAMUNE ’ün terapötik etkisi kontrol edilmelidir.

Kombine antiretroviral tedavi, HIV infeksiyonlu hastalarda vücuttaki yağların yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun dönemli sonuçları halen bilinmemektedir.Bu tablonun mekanizması hakkındaki bilgiler eksiktir. Viseral lipomatozis, iç organlarda lokal ya da generalize yağ birikimi veya yağ dokusunun başka dokuların yerini alması ile karakterize bir tablodur; genellikle çok sayıda lipom şeklinde görülmektedir. Viseral lipomatozis ile PI’lar (proteaz inhibitörleri) ve lipoatrofi ile nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) arasında bir bağıntı varlığı hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek bir lipodistrofi riski, daha ileri yaş gibi bireysel faktörler, ve daha uzun süreli antiretroviral tedavi ve bununla ilişkili metabolik bozukluklar gibi ilaç-ilişkili faktörler ile bağıntılı bulunmuştur. Klinik muayenede, yağların yeniden dağılımına ait fizik bulguların değerlendirilmesi de yer almalıdır. Açlık serum lipidleri ve kan glukozu ölçümleri yapılmalıdır. Lipid bozuklukları, klinik açıdan uygun olan şekilde tedavi edilmelidir.

Immün Reaktivasyon Sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin başlatıldığı zamanda şiddetli immün yetmezliği olan HIV infeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik tablolara, ya da semptomların ağırlaşmasına sebep olabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, kombine antiretroviral tedavi başlatıldıktan sonraki ilk birkaç hafta ya da ay içerisinde gözlenmiştir. Bu durumun örnekleri arasında sitomegalovirüs retinitis, generalize ve/veya fokal mikobakteriyel infeksiyonlar ve Pneumocystis carinii pnömonisi yer almaktadır. Gözlenen enflamatuar semptomlar değerlendirilmeli ve gereken durumlarda tedavi başlatılmalıdır.

Diğer ilaçlarla birlikte kullanıma yönelik uyarılar (ayrıntılı açıklamalar için Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri bölümüne bakınız)

VIRAMUNE® başka ilaçların plazma temas düzeylerini değiştirebilir ve başka ilaçlar,

®

VIRAMUNE ’ün plazma temas düzeylerini değiştirebilirler.

Efavirenz, rifampisin ve ketokonazolün VIRAMUNE® ile kombine edilmesi önerilmemektedir.Ayrıca, fosamprenavir, sakinavir ve atazanavirin de, birlikte düşük doz ritonavir verilmeksizin, VIRAMUNE® ile kombine edilmesi önerilmemektedir.

Osteonekroz

Etiyolojisinin multifaktöryel olduğu kabul edilmekle birlikte (kortikosteroid kullanımı, alkol kullanımı, yoğun immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi gibi), özellikle HIV hastalığı ilerlemiş durumda olan ve/veya uzun süredir kombine antiretroviral tedavi (KART) görmekte olan hastalarda, osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerde sızı veya ağrı, eklem katılığı ya da hareket zorluğu olması durumunda doktorlarına başvurmaları öğütlenmelidir.

VIRAMUNE® klinik araştırmalarda HDL kolesterol artışı ve total kolesterol/HDL kolesterol oranında genel bir iyileşme ile bağıntılı bulunmuştur. Ancak, HIV infekte hastalarda kardiyovasküler riskin modifiye edilmesi üzerinde VIRAMUNE® ile yürütülmüş spesifik çalışmalar bulunmadığı için, bu bulguların klinikteki anlamı bilinmemektedir. Antiretroviral ilaçların seçiminde, esas olarak bunların antiviral aktiviteleri kılavuzluk etmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nevirapinin karaciğer sitokrom P450 metabolik enzimlerini (CYP3A, CYP2B) indüklediği ve, birlikte alınan ve CYP3A ya da CYP2B tarafından yoğun şekilde metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarında düşmelere yol açabileceği gösterilmiştir (Farmakokinetik bölümüne bakınız). Dolayısıyla eğer bir hasta, CYP3A ya da CYB2B tarafından metabolize edilen bir ilaç kullanırken belirli bir doz rejiminde stabilize olmuş ve nevirapin ile tedaviye başlanmış ise, doz ayarlamaları gerekebilir. Maksimal indüksiyon, çok dozlu tedavi başlatıldıktan 2-4 hafta içerisinde ortaya çıkmaktadır.

Nevirapin absorpsiyonu, yiyeceklerden, antasitlerden ya da formülasyonunda bir alkali tampon bulunan ilaçlardan etkilenmez.

Etkileşim verileri mevcut ise, aşağıdaki tabloda bu verilerin geometrik ortalama değerleri, %90 güvenlik aralığıyla (%90 GA) birlikte sunulmaktadır. ND = Belirlenmemiş, f = Artma, j = Azalma, ½ = Etkisiz

Diğer Bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma yaşındaki kadınlar, tek doğum kontrol yöntemi olarak oral kontraseptif kullanmamalıdır, çünkü nevirapin bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını azaltabilmektedir (bkz. Bölüm 4Ave 4.5).

Gebelik dönemi: Gebe kadınlar üzerinde oldukça önemli miktardaki veriler (Antiretroviral Gebelik Kayıtlarına göre 31 Temmuz 2007 tarihi itibarıyla, 584 birinci trimester ve 1044

ikinci/üçüncü trimesterde ilaç teması), herhangi bir malformatif ya da feto/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

®

Gebelikte VIRAMUNE kullanımı, eğer gerekli görülüyorsa, gündeme getirilebilir.

Gebe sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen reprodüktif çalışmalarda, gözlenebilir herhangi bir teratojenisite saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlarda önerilen klinik dozlar ile elde edilen EAA düzeyinden yaklaşık %50 daha yüksek düzey oluşturan dozlarda, fetal vücut ağırlığında anlamlı bir azalma ortaya çıkmıştır. Sıçanlar ve tavşanlarda maksimum maternal ve gelişimsel yan etkisiz dozlar, EAA değerleri temelinde, insanlarda önerilen günlük dozlarda görülenin, sırasıyla yaklaşık %50 fazlasına eşit ya da daha yüksek sistemik konsantrasyonlar oluşturmaktadır.

Gebe kadınlar üzerinde HIV-1 infeksiyonu tedavisi için bu ilaçla gerçekleştirilen yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.

Ocak 1989’dan bu yana gebelik sonuçlarının izlenmekte olduğu ABD Antiretroviral Gebelik

®

Kayıtları, VIRAMUNE ’e bağlı görünür doğum kusurlarına yönelik bir işaret göstermemektedir.Günümüze kadar ilaç almış ve izlenmiş Gebelik Kayıtları popülasyonu göreceli olarak ender

®

defektlere yönelik bir risk artışını saptamaya yeterli olmamakla birlikte, VIRAMUNE için, genel doğum defekti riskinde en az 2 katlık bir artışı saptamak için yeterli sayıda ilk trimester teması izlenmiş durumdadır. Bu bulgular, hastalara danışmanlık verirken güvence oluşturmaktadır.

®

Anneden çocuğa HIV-1 geçişinin engellenmesinde VIRAMUNE ’ün, annelere doğum esnasında 200 mg tek oral doz olarak ve bunun ardından doğumdan sonraki 72 saat içinde bebeğe 2 mg/kg’lık tek doz şeklinde uygulanmasını kapsayan bir rejim içinde etkili ve güvenilir olduğu ortaya konulmuştur (Farmakolojik özellikler’e de bakınız).

Doğum eylemi: Doğum yapmakta olan HIV-1 infeksiyonlu kadınlarda, oral 200 mg tek doz sonrasında nevirapin yarı ömrü uzamıştır (60-70 saat) ve oral klerens büyük ölçüde değişkendir (2.1±1.5 L/saat); bu durum, doğum olayının yol açtığı fizyolojik stres ile uyumludur (PACTG 250 [n=17] ve HIVNET 006 [n=21] çalışmaları). Nevirapin hızla plasentaya geçer; öyle ki, anneye uygulanan 200 mg’lık bir doz, göbek kordonunda 100 ng/mL’nin üzerinde konsantrasyonlar ve 0.84±0.19 (n=36; sınırlar 0.37-1.22) düzeyinde bir kordon kanı/maternal kan konsantrasyon oranı ile sonuçlanmıştır.

Laktasyon dönemi: HIV infeksiyonlu annelerin, postnatal HIV geçiş riskinden kaçınmak için, bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir. Iki farmakokinetik çalışmadan (ACTG 250 ve HIVNET 006) alınan sonuçlar, nevirapinin plasentaya kolayca geçtiğini ve anne sütünde bulunduğunu göstermektedir. ACTG 250 çalışmasında, HIV-1 infeksiyonlu 10 gebe kadının 3’ünden, doğumdan ortalama 5.8 saat öncesinde uygulanan 100 ya da 200 mg tek oral doz sonrasında alınan anne sütü örneklerinde, anne sütündeki nevirapin konsantrasyonunun maternal serum konsantrasyonuna ortalama oranı %76 (%54-104) bulunmuştur.

HIVNET 006 çalışmasının (n=20) sonuçları, 200 mg tek oral nevirapin dozundan sonra, %60.5 (%25-122) düzeyinde bir ortalama anne sütü/anne plazma konsantrasyonu oranını göstermektedir.

HIV infeksiyonlu annelerin, postnatal HIV geçiş riskinden kaçınmak için, bebeklerini emzirmemeleri önerisiyle uyumlu olarak; VIRAMUNE® verilen anneler, bebeklerini emzirmeyi bırakmalıdırlar.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

4.8. Istenmeyen etkiler

Karaciğer yetmezliğine neden olarak ölüme yol açabilir. CD4+ hücre sayısının 250/mm3’ün üzerinde olması durumunda özellikle kadınlarda risk/yarar oranı artar. Hastaların tedavinin ilk 18 haftası boyunca hepatotoksisite ve deri reaksiyonları yönünden izlenmesi gerekmektedir.

®

Döküntü ve anormal karaciğer fonksiyon testlerinin (KFT) dışında, VIRAMUNE tedavisine bağlı olarak tüm klinik araştırmalarda en sık bildirilen advers olaylar bulantı, bitkinlik, ateş, baş ağrısı, kusma, diyare, karın ağrısı ve miyaljidir. Çok ender durumlarda, VIRAMUNE® tedavisi anemi ve nötropeni ile ilişkili olabilir. VIRAMUNE® içeren rejimleri almakta olan hastalarda, ender olarak, tek başına olgular şeklinde artralji bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimler, en ağır advers reaksiyonların Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, ağır hepatit/karaciğer yetmezliği ve, ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yapısal semptomlarla birlikte giden döküntü ile karakterize hipersensitivite sendromu, bunların yanında hepatit, eozinofili, granülositopeni, ve böbrek işlev bozukluğu şeklinde viseral tutulum olduğunu göstermektedir. Tedavinin ilk 18 haftası, yakından takip gerektiren kritik bir dönemdir (Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız).

Deri ve derialtı dokuları

VIRAMUNE®’ün en yaygın klinik toksisitesi döküntüdür. Şiddetli ya da hayatı tehdit edici deri reaksiyonları yaklaşık %2 gibi bir sıklıkta oluşmaktadır (bkz. tablo 1). Bu reaksiyonlar Stevens- Johnson sendromu (SJS) ve ender olarak toksik epidermal nekroliz (TEN) şeklindedir ve neredeyse tamamen tedavinin ilk altı haftasında ortaya çıkarlar. Klinik araştırmalarda nevirapin tedavisindeki 2861 hasta temelinde, bütünsel SJS insidansı %0.3 bulunmuştur (9/2861).

Döküntüler ya tek başına ya da ateş, artralji, miyalji ve lenfadenopati gibi yapısal semptomlarla birlikte döküntü ile karakterize aşırı duyarlılık sendromu yanında hepatit, eozinofili, granülositopeni ve böbrek işlev bozukluğu şeklindeki viseral tutulum çerçevesinde oluşmaktadır.Fatal sonuçlanan SJS, TEN ve aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir.

12 3

Tablo 1: Erişkinlerdeki Plasebo Kontrollü Araştırmalarda ’ 52 haftalık tedavi süresince Döküntü Riski (%) - Nedensellikten Bağımsız Olarak

monoterapisi

1090 Araştırması: Temel tedavi NRTI ve PI kombinasyonlarını, ve bütün hastalarda 3TC’yi kapsıyordu.

1037, 1038 ve 1046 Araştırmaları: Temel tedavi ZDV ve ZDV+ddI’ni kapsıyordu; bazı hastalarda Viramune® uygulanmaktaydı.

2

Kaplan-Meier olasılık hesaplamalarına dayalı %

Döküntüler genellikle kaşıntılı ya da kaşıntısız olabilen, gövde, yüz ve ekstremitelerde yerleşik, hafif ile orta dereceli, makülopapular eritematöz kütanöz erüpsiyonlar şeklindedir. Allerjik reaksiyonlar (anafilaksi, anjiyoödem ve ürtiker) bildirilmiştir. Herhangi bir şiddet derecesindeki döküntülerin büyük çoğunluğu tedavinin ilk 6 haftasında ortaya çıkmaktadır.

Hepato-biliyer

En sık gözlenen laboratuar test anormallikleri ALT, AST, GGT, total bilirübin ve alkali fosfataz dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon testlerinde (KFT) yükselmeler şeklindedir. En sık karşılaşılanı GGT düzeylerinde asemptomatik yükselmelerdir. Sarılık olguları bildirilmiştir.Nevirapin ile tedavi edilen hastalarda hepatit, şiddetli ve hayati tehlike yaratan hepatoksisite ve fatal fulminant hepatit bildirilmiştir. Klinik araştırmalarda, 1. yılda VIRAMUNE® ile klinik hepatik olay riski, plasebodakinin yaklaşık iki katıydı.

®

Gerek VIRAMUNE gerekse kontrol gruplarında, yükselmiş AST ya da ALT düzeyleri ve/veya hepatit B ve/veya C seropozitivitesi, daha büyük bir hepatik olay riski ile bağıntılıydı.VIRAMUNE® tedavisinin 1. yılında hepatik olay riski, hepatit B ve/veya C negatif olan hastalarda %2’nin altındaydı.

Tedavinin ilk 18 haftası, yakından takip gerektiren kritik bir dönemdir. Hepatik olay riski tedavinin ilk 6 haftasında en yüksektir. Ancak risk bu dönemden sonra da devam eder ve takip, tedavi boyunca sık aralıklarla sürdürülmelidir (Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız).

Klinik hepatit izole bir olay şeklinde olabilir ya da döküntü ve/veya ek yapısal semptomlarla birlikte olabilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinin izlenmesi konusunda, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız.

Vertikal Geçişin Önlenmesi

HIV infeksiyonlu gebe kadınlara doğum başlangıcında 200 mg’lık tek doz (bir çalışmada 2 doz) şeklinde uygulama ve bebeklerde yaşamın ilk 72 saati içerisinde 2 mg/kg’lık tek doz (bir

®

çalışmada 6 mg) suspansiyon uygulamasında VIRAMUNE ’ün güvenliliği, randomize kontrollü araştırmalarda 950’den fazla anne-bebek çiftinde değerlendirilmiştir. Bebeklerde izleme dönemi, verilen tek doz sonrasında 6 hafta ile 18 ay aralığındaydı. Bu çalışmalarda advers olaylar, düşük

®

oranlarda ve VIRAMUNE ile kontrol gruplarında benzer düzeylerde gözlenmiştir. Hiçbir anne ya da bebekte, VIRAMUNE®’e bağlı olduğu düşünülen şiddetli döküntü ya da hepatik olay görülmemiştir.

®

Özet olarak VIRAMUNE tedavisinde beklenebilecek yan etkilerin listesi aşağıda sistem-organ sınıfı ve MedDRA terimleriyle verilmektedir:

MedDRA konvansiyonuna göre yaygınlık dereceleri şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ilâ <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ilâ <1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Granülositopeni

Yaygın olmayan: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Allerjik reaksiyonlar

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık sendromu (eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç

döküntüsü), anafilaksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastro-intestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, abdominal ağrı, diyare

Hepato-biliyer hastalıklar

Y aygın: Hepatit (%1.4)

Yaygın olmayan: Sarılık

Seyrek: Fulminan hepatit

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü (% 13.6)

Yaygın olmayan: Stevens-Johnson sendromu, ürtiker, anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin tablolar

Yaygın: Bitkinlik, ateş

Laboratuvar testlerindeki bozukluklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Kombine antiretroviral tedavi, HIV enfeksiyonlu hastalarda vücuttaki yağların yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur. Vücuttaki yağların yeniden dağılımı, periferik ve fasyal derialtı yağ dokusunun kaybı, intraabdominal ve viseral yağ miktarında artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (servikal yağ yastığı) gibi değişiklikleri kapsamaktadır.

Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormaliklerle ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

®

VIRAMUNE diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında, aynı zamanda pankreatit, periferik nöropati ve trombositopeni olayları da bildirilmiştir. Bu olaylar sıklıkla diğer antiretroviral ajanlarla bağıntılıdır ve VIRAMUNE® diğer ajanlar ile kombine halde

®

kullanıldığında ortaya çıkmaları beklenebilir; ancak bu olayların VIRAMUNE tedavisine bağlı olmaları olası değildir. Karaciğer ya da böbrek yetmezliği sendromları ender olarak bildirilmiştir.

Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatıldığı sırada şiddetli immün yetmezliği olan HIV infeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuar reaksiyon ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

VIRAMUNE doz aşımı

fazla dozda VIRAMUNE kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.