HARDCIS Diğer ilaçlarla etkileşimi

HARDCIS Diğer ilaçlarla etkileşimi

HARDCIS 5 mg 14 film kaplı tablet

Etkileşim çalışmaları aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafılle birlikte gerçekleştirilmiştir. 10 mg tadalafıl dozunun kullanıldığı bu etkileşim çalışmalarında, yüksek dozlarda klinik olarak ilişkili etkileşimler tamamen hariç bırakılmamaktadır.

Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri Sitokrom P450 inhibitörleri

Tadalafıl temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafıl (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve Cmaks’ı %15 oranında artırmıştır. Ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve CmaksT %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaksdeğerinde bir değişim olmaksızın, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Sonuç olarak, bölüm 4.8’de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.

Taşıyıcılar

Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı vardır.

Sitokrom P450 indükleviçileri

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafıl EAA’nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafılin etkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafılin plazma konsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafılin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri Nitratlar

Klinik çalışmalarda (5, 10 ve 20 mg), tadalafılin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara HARDCİS uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafıl ve değişik zamanlarda 0Amg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafıl dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir HARDCİS (2.5 mg - 20 mg) dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son HARDCİS dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izlem ile uygulanmalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafıl kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafılin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerinde çalışılmıştır. Tadalafılin (10 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve 20 mg amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafıl (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülene benzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçlan almakta olan hastalarda tadalafıl 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - yukarıdaki bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafıli antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Riociguat:

Preklinik çalışmalarda PDE5 inhibitörleri riociguat ile birlikte kullanıldığında, aditif sistemik kan basıncını azaltıcı bir etki göstermiştir. Klinik çalışmalarda riociguat’ın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkilerini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılan popülasyonda kombinasyonun olumlu klinik etkisine dair herhangi bir bulgu yoktur. Tadalafıl de dahil olmak üzere riociguatın PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

5-alfa redüktaz inhibitörleri

BPH semptomlarının giderilmesi için 5 mg tadalafılle birlikte kullanılan 5 mg fınasteridinin, plasebo artı 5 mg fınasteridine karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir advers reaksiyon tanımlanmamıştır. Ancak, tadalafılin ve 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARTler) etkilerini değerlendiren resmi ilaç-ilaç etkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazla birlikte tadalafılin kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP1A2 substratları (örn, Teofılin)

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofılin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Etinil estradiol ve terbutalin

Tadalafılin, etinilestradiolün oral biyoyararlammında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Alkol

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafıl (10 mg veya 20 mg) ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafıl konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafıl (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’lık alkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafıl daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol atımındaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafıl (10 mg) ile artmamıştır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tadalafılin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafılin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izoformlarmı inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

CYP2C9 substratları (örn, R-varfarin)

Tadalafıl (10 mg ve 20 mg), S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Aspirin

Tadalafıl (10 mg ve 20 mg), asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidivabetik tıbbi ürünler

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

HARDCİS pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.

HARDCIS Hamilelik ve emzirme uyarıları

Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz HARDCIS ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.