GILENYA Diğer ilaçlarla etkileşimi

GILENYA Diğer ilaçlarla etkileşimi

GILENYA 0.5 mg 28 kapsül

). Bu hastalarda GILENYA tedavisi başlatıldığında, hastaların GILENYA’nın iyi tolere edilebildiğini doğrulamak üzere 6 saatlik bir periyot boyunca gözlenmeleri önerilmektedir. Doz sonrası bradiaritmi ilişkili semptomların meydana gelmesi durumunda uygun kontrol gerektiği şekilde başlatılmalı ve hasta semptomlar düzelene kadar gözlenmelidir.

GILENYA Sınıf Ia (örn., kinidin, prokainamid) veya Sınıf III anti-aritmik ilaçlarla (örn., amiodaron, sotalol) tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve Sınıf III anti-aritmik ilaçlar bradikardisi olan hastalarda Torsades de Pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir. GILENYA tedavisinin başlatılması kalp hızının azalmasına neden olduğu için, GILENYA bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. GILENYA ayrıca yüksek dereceli atriyo-ventriküler blokları, hasta sinüs sendromu, iskemik kardiyak hastalığı, konjestif kalp yetmezliği veya ciddi kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda da araştırılmamıştır. Bu tarz hastalarda GILENYA kullanımında genel fayda-risk değerlendirmesi temel alınmalı ve ciddi ritm bozuklukları potansiyeli nedeniyle tedavinin başlatılması sırasında dikkatli gözlemlerin yapılması gerekmektedir. Bu hastaların tedavisine başlamadan önce bir kardiyoloji uzmanından tavsiye alınması önerilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GILENYA tedavisi 2 haftadan uzun süreli bırakılırsa, GILENYA’nın tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp hızı ve atriyo-ventriküler ileti üzerindeki etkiler tekrar edebilir ve ilk doz uygulamasındaki aynı önlemler geçerlidir.

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1.25 veya 2.5 mg’lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ile sonuçlanmış olup, % 90 GA’nın üst sınırı <13.0 ms’dir. Fingolimod ve QTcI uzamasına ilişkin doz veya maruziyet-yanıt ilişkisi söz konusu değildir. Fingolimod tedavisi ile ilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışa ilişkin tutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzaması açısından risk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir. QTc aralığını uzatabilecek ilaçlardan veya hipokalemi, konjenital QT uzaması, konjestif kalp hastalığı, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçların eşzamanlı olarak uygulanması gibi ilgili risk faktörlerini taşıyan hastalarda kullanımdan kaçınılmalıdır.

Gebelik:

GILENYA tedavisinin başlatılmasından önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara fetüse gelebilecek potansiyel riskler ve GILENYA ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi ihtiyacına ilişkin danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin bırakılması durumunda bileşiğin vücuttan elimine edilmesi yaklaşık 2 ay alacağından fetüse risk potansiyeli devam edebilir ve bu periyotta doğum kontrolü kullanılmalıdır

Karaciğer fonksiyonu:

Klinik çalışmalar sırasında, plasebo alan hastaların % 2’sinde, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastaların % 8’inde karaciğer transaminazlarında normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya daha fazla artış meydana geldiği saptanmıştır. Fingolimod kullanan hastaların % 2’si ve plasebo kullanan hastaların % 1’inde NÜS’ün 5 katı artış meydana geldiği gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, artış NÜS’ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet durumunda karaciğer transaminazlarında artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyi desteklemektedir. Artışların çoğu 3-4 ay içinde meydana gelmiştir. Serum transaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür.

GILENYA daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasy onlar).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

GILENYA tedavisi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları tedavinin 1, 3, ve 6. ayında ve sonrasında periyodik olarak takip edilmelidir. Karaciğer transaminazları NÜS’ün 5 katından fazla artarsa, serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) ölçümü dahil daha sık takip gerçekleştirilmelidir. Karaciğer transaminazlarının NÜS’ün 5 katının üzerinde olduğu tekrar tekrar doğrulanırsa, GILENYA ile tedavi bırakılmalı ve sadece karaciğer transaminaz değerleri normale döndüğünde tekrar başlatılmalıdır.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğer enzimleri kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarının doğrulanması durumunda GILENYA bırakılmalıdır (örneğin NÜS’ün 5 katından fazla karaciğer transaminaz düzeyleri ve/veya serum bilirubin artışları). Tedavinin tekrar başlatılması karaciğer hasarına ilişkin başka bir nedenin belirlenip belirlenmemesine ve karaciğer fonksiyon bozukluğu nüksü açısından risklere karşı tedaviyi tekrar başlatmanın hastaya sunacağı faydalara bağlı olacaktır.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların GILENYA kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcut olmasa da, GILENYA önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkat gösterilmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod sekonder lenfoid organlarda kan lenfosit sayısını azalttığından, periferik kan lenfosit sayımları GILENYA ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit durumunu değerlendirmek üzere kullanılamaz. Dolaşımdaki mononükleer hücrelerle ilgili laboratuvar testleri için, dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalmadan dolayı daha yüksek miktarda kan gerekir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların GILENYA ile tedavi edilmesi durumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0.5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 2 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavi başlatıldıktan yaklaşık 2 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllık plasebo kontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0.5 mg kullanan hastaların % 6.1’inde, plasebo kullanan hastaların ise % 3.8’inde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kan basıncı GILENYA ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

GILENYA tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, doza bağımlı azalmalar görülmüştür. GILENYA şiddetli respiratuvar hastalığı, pulmoner fibrozisi ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İmmünosupresanlarla önceki tedavi:

Hastalar interferon veya glatiramer asetattan GILENYA kullanımına geçtiğinde, bu tip tedavilere ilişkin immün etkilerin (örn, sitopeni) ortadan kalkması için beklenecek bir arınma dönemi gerekli değildir.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, GILENYA tedavisinin hemen başlatılması durumunda, natalizumabın bırakılmasını takiben 2-3 aya kadar eşzamanlı maruziyet ve böylece eşzamanlı immün etkiler meydana gelebilir. Bu nedenle hastalar natalizumabdan GILENYA kullanımına geçtiğinde dikkat gösterilmelidir. Diğer immünosupresif ilaçlardan geçiş yapıldığında, GILENYA tedavisi başlatılırken ilave immün baskılayıcı etkilerden kaçınmak üzere bu maddelerin etki süresi ve etki mekanizması dikkate alınmalıdır.

Tedavinin durdurulması:

GILENYA ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Lenfosit sayısı tipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığına dönmektedir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikleri). Bu süre içersinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı bir maruziyetle sonuçlanacaktır. GILENYA’nın bırakılmasından sonra immünosupresanların kullanımı immün sistem üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Diyabetik hastalar

GILENYA diabetes mellituslu hastalarda artmış maküler ödem riski potansiyeli nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarları ve önlemleri, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkileri riski nedeniyle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasy onlar ve Bölüm 4AÖzel kullanım uyarları ve önlemleri). Hastalar natalizumab veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarları ve önlemleri). Multipl skleroz klinik çalışmalarında atakların kısa bir kortikosteroid kürü ile eşzamanlı tedavisi artmış bir enfeksiyon riski ile ilişkilendirilmemiştir.

Aşı:

GILENYA ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır.

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod atenolol ile kullanıldığında, diltiazem ile görülmeyen ancak fingolimodun başlanmasına bağlı olarak kalp hızında % 15’lik ilave bir azalma meydana gelmektedir. Beta blokerleri veya sınıf Ia ve III antiaritmikler, verapamil veya diltiazem gibi kalsiyum kanalı blokerleri, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpin gibi kalp hızını azaltabilecek diğer maddeleri kullanan hastalarda tedavinin başlangıcında, kalp hızı üzerinde ilave etkilerden dolayı dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4AÖzel kullanım uyarları ve önlemleri). Halihazırda kalp hızını azaltan bir madde kullanan hastalarda fingolimod tedavisinin başlatılmasına ilişkin potansiyel riskler ve faydalar dikkate alınmalıdır.

Farmakokinetik etkileşimler:

Fingolimod başlıca insan CYP4F2 aracılığıyla metabolize edilirken, ayrıca CYP2D6*1, 2E1, 3A4 ve 4F12’ye ilişkin anlamlı katkılar da gözlenmiştir. Çoklu CYP izoenzimlerinin fingolimod oksidasyonuna dahil olması fingolimod metabolizmasının tekli spesifik bir CYP inhibitörünün varlığında önemli bir inhibisyona uğratılmayacağını düşündürmektedir.

Fingolimod ve fingolimod-fosfatın eşzamanlı ilaçların metabolizmasını inhibe etme potansiyeli:

Bir araya toplanmış insan karaciğer mikrozomları ve spesifik metabolik prob substratlarında yapılan in vitro çalışmalar fingolimod ve fingolimod-fosfatın CYP450 enzimlerinin etkinliğini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 veya CYP4A9/11) inhibe etme kapasitesinin çok az olduğunu veya böyle bir kapasiteye sahip olmadığını göstermiştir. Bu nedenle fingolimod ve fingolimod-fosfatın başlıca majör sitokrom P450 izoenzimleri ile temizlenen ilaçların temizlenmesini azaltması olası değildir.

Fingolimod ve fingolimod-fosfatın kendi ve/veya diğer eşzamanlı ilaçların metabolizmasını indükleme potansiyeli:

Fingolimod birincil insan hepatositlerinde insan CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 ve ABCB1 (P-gp) mRNA ve CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP4F2 etkinliğini indükleme potansiyeli açısından incelenmiştir. Fingolimod taşıyıcı kontrolü açısından mRNA veya farklı CYP450 enzimlerini veya ABCB1’i indüklememiş olup, bu nedenle fingolimod ile test edilen CYP450 enzimlerinin veya ABCB1’nin (P-gp) klinik olarak indüksiyonu terapötik konsantrasyonlarda beklenmemektedir.

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Günde iki kez kararlı durumdaki 200 mg ketokonazol ve fingolimod 5 mg tekli dozunun eşzamanlı uygulanması fingolimod ve fingolimod-fosfatın EAA’sinde orta dereceli bir artışa yol açmış (1.7 kat artış) olup, bu durum CYP3A ve CYP4 potent inhibitörlerinin fingolimod farmakokinetiği üzerinde zayıf bir etkisi olduğunu göstermektedir. CYP3A4’ü inhibe edebilecek maddelerle dikkat gösterilmelidir (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, klaritromisin veya telitromisin gibi makrolidler).

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri veya ana taşıyıcı proteinlerin substraları ile temizlenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun oral doğum kontrol hapları (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması oral doğum kontrolü maruziyetinde herhangi bir değişiklik ortaya koymamıştır. Diğer progestajenleri içeren oral doğum kontrol hapları ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, Ancak fingolimodun maruziyetleri üzerinde bir etkiye sahip olması beklenmemektedir.

Güçlü CYP450 indükleyicilerinin eşzamanlı olarak uygulanmasının fingolimod ve fingolimod P’ye maruziyeti azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.

Taşıyıcılar:

Fingolimodun yanı sıra fingolimod-fosfatın OATP1B1, OATP1B3 veya NTCP ile taşınan eşzamanlı ilaçlar ve/veya biyolojiklerin alımını inhibe etmesi beklenmemektedir. Benzer şekilde terapötik dozlarda, meme kanseri direnç proteini (MXR), safra tuzu eksport pompası (BSEP), çoklu ilaç direnci ilişkili protein 2 (MRP2) ve MDR1 aracılı taşınma ile taşınan eşzamanlı ilaçların ve/veya biyolojiklerin dışarı akışını inhibe etmesi beklenmemektedir.

Siklosporin:

Tek doz fingolimodun farmakokinetiği kararlı durumdaki siklosporin ile eşzamanlı uygulama sırasında değişmemiş ve yine siklosporinin kararlı durum farmakokinetiği tek doz veya çoklu doz (28 gün) fingolimod uygulaması ile değişmemiştir. Bu veriler fingolimodun başlıca CYP3A4 ile temizlenen ilaçların temizlenmesini azaltmasının muhtemel olmadığını ve PgP, MRSP2 ve OATP-C taşıyıcıların potent inhibisyonunun fingolimod dispozisyonunu etkilemediğini göstermiştir.

İzoproterenol, atropin, atenolol ve diltiazem:

Tek doz fingolimod ve fingolimod-fosfat dozu maruziyeti izoproterenol veya atropinin eşzamanlı uygulanması ile değişmemiştir. Benzer şekilde fingolimod ve fingolimod-fosfatın tek doz farmakokinetiği, hem atenolol hem de diltiazemin farmakokinetiği son iki ilacın fingolimod ile eşzamanlı uygulanması sırasında değişmemiştir.

Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerinin popülasyon farmakokinetiği analizi:

Multipl skleroz hastalarında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi fluoksetin ve paroksetinin (güçlü CYP2D6 inhibitörleri) ve karbamazepinin (potent enzim indükleyicisi) fingolimod veya fingolimod-fosfat konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi olduğuna ilişkin bir kanıt sağlamamıştır. Ayrıca şu yaygın olarak reçete edilen maddelerin fingolimod veya fingolimod-fosfat konsantrasyonları üzerinde klinik olarak ilgili herhangi bir etkisi (<% 20) saptanmamıştır: baklofen, gabapentin, oksibutinin, amantadin, modafinil, amitriptilin, pregabalin, kortikosteroidler ve oral doğum kontrol hapları.

Laboratuar testleri:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda tekrar dağılım aracılığıyla kan lenfosit sayımını azalttığından, GILENYA ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunu değerlendirmek için periferik kan lenfosit sayımları kullanılamaz.

GILENYA Hamilelik ve emzirme uyarıları

Eğer hamile ya da emzirme dönemindeyseniz GILENYA ilacı hakkında gebelik ve laktasyon bölümünü mutlaka okuyun.