ETIPIN İstenmeyen etkileri

ETIPIN İstenmeyen etkiler

ETIPIN 25 mg 60 film tablet

) Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bakınız bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom :

ETİPİN ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında ETİPİN verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT Uzaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır.Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz.bölüm 4.9 Doz Aşımı). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Akut Geri Çekilme Reaksiyonları :

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştir.Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir.Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ETİPİN, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

ETİPİN ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz.

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile ETİPİN’in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum,1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapin’in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık ETİPİN’in tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin’in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini

6/23

önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin’in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonları azalabileceğinden ETİPİN dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum ETİPİN dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.2). ETİPİN’in başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). ETİPİN ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda ETİPİN tedavisine başlanması sadece hekimin ETİPİN tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (bakınız bölüm 4.4)

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikteverilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.1

ETİPİN’in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle ETİPİN’in böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak daha yüksek ETİPİN dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrascpsiyon)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3.). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ETİPİN gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadır. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, ETİPİN kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ETİPİN kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ETİPİN kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır :

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ETİPİN’e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

a Bkz. 4AÖzel kullanım uyanlar ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlarının (ALT, AST) veya gamma-glutaınin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir.

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofll sayısı > 1,5 x 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < l,5x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofil sayısında azalma( < 1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofll sayısı > 1,5 x 109/L olan hastalarda, nötrofll sayımında en az bir kez < 0,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofll sayımında en az bir kez >0.5 - <1.0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda

görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %I2.1 ve plasebo için %6.7 ’dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağrısı, diyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

I Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya > 200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 ng/L erkeklerde; > 30 (xg/L kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11 ’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların % 8.3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. t4 6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

"sTüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebokontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir.

Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

ETİPİN tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem deplasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ETİPİN tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’ nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Pediyatrik popülasyon :

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

Sıklık Sistem Organ Sınıfı Olay

Çok yaygın Sinir sistemi hastalıkları Ekstrapiramidal semptomlar3

(>%10)

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları İştah artışı

Laboratuvar bulguları Serum prolaktin düzeyinde

artış1

Kan basıncında artış 2

1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 |ig/L erkekler; > 26 |xg/L kadınlar. Hastaların %1 ’den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L’ye yükselir.

2 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

3 Yukarıdaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ETİPİN grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0Akg’dır.

ETİPİN ile tedavi edilen hastaların % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır. Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ETİPİN grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0Akg’dır. ETİPİN ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ETİPİN ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4Akg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göreayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ETİPİN kullanan hastaların % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar :

ETIPIN doz aşımı

fazla dozda ETIPIN kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.