DIAFREE İstenmeyen etkileri

DIAFREE İstenmeyen etkiler

DIAFREE 2 mg 90 tablet

ve 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

DİAFREE her bir tablette 2.375 mg gliserin (%85) içermektedir. Kullanım dozunun eşik değerin altında olması nedeniyle gliserine bağlı herhangi bir etki beklenmez.

DİAFREE her bir tablette 1 mmol (39 mgj’dan daha az potasyum ihtiva eder. Bu miktar önemsiz bir miktardır ve potasyuma bağlı herhangi bir etki beklenmez.

Eslik eden tedavilerle kullanım

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Birlikte kullanım gerekli ise, hastanm kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir.

Özel hasta gruplan

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan vakalarda repaglinid ile ilgili hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Çocuklarda, 18 yaşından küçük adölesanlarda ve 75 yaşından büyük hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmadığından bu hasta gruplannda repaglinid tedavisi önerilmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Birtakım ilaçlann repaglinid metabolizmasıyla etkileştiği bilindiğinden, bazı olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır.

İn vitro veriler repaglinidin esas olarak CYP2C8, ancak CYP3A4 ile de metabolize olduğunu göstermektedir. Sağlıklı gönüllülerdeki klinik veriler CYP2C8’in repaglinid metabolizmasına katılan en önemli enzim olduğunu, CYP3A4’ün minör rol oynadığını desteklemektedir, ancak CYP2C8 inhibe edilirse CYP3A4’ün rölatif katkısı artabilmektedir. Bu nedenle, repaglinidin metabolizması ve atılımı, sitokrom P-450 enzimlerini inhibisyon veya indüksiyon yoluyla etkileyen ilaçlarla değişebilir. Repaglinid ile birlikte CYP2C8 ve 3A4 inhibitörlerinin uygulanması özel dikkat gerektirir.

İn vitro verilere göre repaglinid, aktif hepatik alımın (organik anyon transport proteini OATP1B1) bir substratı olarak görünmektedir. OATPlBTi inhibe eden ilaçlar, siklosporin ile gösterildiği üzere, repaglinidin plazma konsantrasyonlanm artırma potansiyeline sahip olabilirler (aşağıya bakınız).

Aşağıda sıralanan maddeler repaglinidin hipoglisemik etkisini artırabilir ve/veya uzatabilir: Gemfibrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, siklosporin, diğer antidiyabetik ajanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), oktreotid, alkol ve anabolik steroidler.

Sağlıklı gönüllülerde, repaglinidin (tek doz 0.25 mg) CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil (günde iki kez 600 mg) ile beraber kullanılması repaglinidin eğri altında kalan alanını (EAA)

8.1 kat ve Cmaks’ı 2Akat artırmaktadır. Gemfibrozil nedeniyle, repaglinidin yanlanma ömrü

4.3. Kontrendikasyonlar

Orta derecede CYP2C8 inhibitörü olan trimetoprimin (günde iki kez 160 mg) ile repaglinidin (tek doz 0.25 mg.) beraber kullanılması repaglinidin eğri altında kalan alanını (EAA), Cmaks ve t1/2‘ını (sırasıyla 1.6 kat, 1Akat ve 1.2 kat) kan glukozu seviyeleri üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı etkileri olmayacak oranda artırmaktadır. Bu farmakodinamik etkisizlik repaglinidin sub-terapötik dozunda gözlenmiştir. Bu kombinasyonun güvenlilik profili, repaglinid için 0.25 mg ve trimetoprim için 320 mg üstündeki dozlarla tespit edilmediğinden, trimetoprim ile repaglinidin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer birlikte kullanımı gerekli ise, hastanın kliniği yakından takip edilmeli ve kan şekeri dikkatle izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP3A4 ve aynı zamanda CYP2C8‘in potent bir indükleyicisi olan rifampisin, repaglinidin metabolizmasında hem indükleyici hem de inhibitör rolü oynamaktadır. Yedi günlük rifampisin tedavisini (600 mg) takiben, yedinci gün repaglinidin birlikte uygulanması (4 mg tek doz) EAA’nin %50 azalmasıyla (kombine indüksiyon ve inhibisyon etkisi) sonuçlanmıştır. Repaglinid son rifampisin dozundan 24 saat sonra verildiğinde ise repaglinid EAA’nında %80’lik bir azalma (sadece indüksiyon etkisi) gözlenmiştir. Repaglinid ve rifampisinin birlikte kullanımının bu nedenle, kan glukozu değerlerinin dikkatle monitorize edilerek repaglinid dozunun, rifampisin tedavisinin başlanmasıyla (akut inhibisyon), rifampisin tedavisine eklenmesiyle (inhibisyon ve indüksiyon karışımı), tedaviye son verilmesiyle (sadece indüksiyon) ayarlanması ve bu doza rifampisin tedavisinin kesilmesini takiben, rifampisinin indüksiyon etkisinin sona ereceği 2 hafta boyunca devam edilmesi gereklidir. Diğer indüktörler olan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort (San Kantaron)’in benzer etkileri olacağı göz ardı edilmemelidir.

CYP3A4’ün potent bir inhibitörü olan ketokonazolün repaglinidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştmlmıştır. 200 mg ketokonazolün repaglinid ile beraber uygulanması repaglinidin eğri altında kalan alanı (EAA) ve C½½’ını 1.2 kat artırmış, birlikte uygulandığında (4 mg tek doz repaglinid) kan glukoz konsantrasyon profilleri %8’den daha az değişmiştir. CYP3A4 inhibitörü 100 mg itrakonazolün, repaglinid ile beraber kullanılması da sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve eğri altında kalan alanı (EAA) 1Akat artırdığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, CYP3A4’ün potent inhibitörü olan klaritromisinin 250 mg’ı beraber uygulandığında, repaglinidin eğri altında kalan alanın (EAA) 1Akat ve Cmaks’m 1.7 kat arttığı, artan eğri altında kalan alanda (EAA) ortalama serum insülin artışının 1.5 kat ve maksimum konsantrasyonun 1.6 kat arttığı gözlenmiştir. Bu etkileşimin tam mekanizması açık değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, repaglinid (tek doz 0.25 mg) ve siklosporinin (100 mg tekrarlayan dozlarla) birlikte uygulanması, repaglinidin EAA ve Cmaks’ını sırasıyla

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Beta blokör ajanlar hipoglisemi semptomlarım maskeleyebilmektedir.

Simetidin, nifedipin, östrojen ve simvastatin gibi CYP3A4 substratı olan ilaçlann repaglinid tedavisiyle birlikte kullanılması repaglinidin farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir değişikliğe sebep olmaz.

Repaglinidin, kararlı durum konsantrasyonlarında sağlıklı gönüllülere uygulandığında, digoksin, teofilin veya varfarinin farmakokinetik özeliklerine klinik olarak bir etkisi bulunmamaktadır. Bu nedenle, repaglinid uygulaması sırasında bu bileşiklerde doz ayarlaması gerekmemektedir.

Aşağıdaki maddeler ise repaglinidin hipoglisemik etkisini azaltabilirler:

Oral kontraseptifler, rifampisin, barbitüratlar, karbamazepin, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetik ajanlar.

Yukarıda belirtilen ilaçlann uygulanması veya kesilmesi süreçlerinde repaglinid tedavisi almakta olan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Gebe ve emziren kadınlarda repaglinid ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle repaglinidin gebe kadınlarda güvenliliği değerlendirilemez.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar, hayvanlarda yapılan çalışmalarda repaglinidin teratojenik olmadığı gösterilmiştir. Gebeliğin son dönemlerinde veya emzirme döneminde yüksek doz repaglinid uygulanan deney hayvanı çalışmalannda (sıçan) fetüslerde ve yeni doğan yavrularda embriyotoksisite ve anormal ekstremite gelişimi saptanmıştır. Gebelik döneminde repaglinid kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Repaglinid laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Repaglinid veya diğer hipoglisemik ajanlar ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler ışığında aşağıda sıralanan yan etkiler görülmüştür. Bu yan etkilerin görülme sıklığı şu şekilde sınıflandınlmıştır: Yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila 1 <100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000); bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aleıji

Genel aşırı duyarlılık reaksiyonlan (Ör. anafilaktik reaksiyon) veya vaskülit gibi immünolojik reaksiyonlar.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemi

Bilinmeyen: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Ürünün pazara verilmesinin ardından elde edilen deneyimler sırasında, metformin veya tiyazolidinedionlarla kombinasyon tedavisinde hipoglisemi vakalan bildirilmiştir.

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görmede değişiklikler

Kan glukoz düzeylerindeki değişimin geçici görme bozukluklanna yol açtığı bilinmektedir, bu durum özellikle tedavi başlangıcında görülebilmektedir. Bu tür bozukluklar repaglinid tedavisi başlangıcında az sayıda vakada bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda bu nedenle tedaviyi bırakan vaka olmamıştır.

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Kardiyovasküler hastalıklar

Tip 2 diyabet, artmış kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkilidir. Bir epidemiyolojik çalışmada, repaglinid grubunda yüksek sıklıkta akut koroner sendrom bildirilmiştir. Ancak bu ilişkinin sebebi belirli değildir (Bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.1. Farmakodinamik Özellikler).

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Abdominal ağn ve diyare Çok seyrek: Kusma ve kabızlık Bilinmeyen: Bulantı

Klinik çalışmalar süresinde abdominal ağn, diyare, bulantı, kusma ve kabızlık gibi gastrointestinal şikâyetler bildirilmiştir. Bu semptomlann görülme sıklığı ve şiddeti diğer oral insülin salgılattıncı ajanlarla görülenden farklı değildir.

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Hepatik fonksiyon bozukluğu

Çok nadir vakalarda, hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Ancak repaglinid ile nedensel ilişki belirlenem emiştir.

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış

Repaglinid tedavisi süresince nadir vakalarda karaciğer enzim düzeylerinde yükselme bildirilmiştir. Bu yükselmeler genellikle hafif ve geçici nitelikte olup, çok az sayıda vakada karaciğer enzimlerindeki artış nedeniyle tedavinin bırakılması gerekmiştir.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmeyen: Aşın duyarlılık

DIAFREE doz aşımı

fazla dozda DIAFREE kullandıysanız doz aşımı bölümünü okuyun ve doktorunuza başvurun.