CINESET Özel uyarılar ve önlemleri

CINESET özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CINESET 90 mg 28 film tablet

Serum kalsiyumu

CINESET tedavisi serum kalsiyumu normal sınırların altındaki (albumine göre düzeltilmiş) hastalarda başlatılmamalıdır.

CINESET ile tedavi edilmiş yetişkin ve pediyatrik hastalarda hipokalsemi ile ilişkili hayatı tehdit eden olaylar ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Hipokalseminin belirtileri arasında parestezi, miyalji, kramp, tetani ve konvülsiyonlar yer alabilir. Serum kalsiyum düzeyindeki azalmalar ayrıca QT intervalinin uzamasına neden olarak, hipokalsemiye sekonder ventriküler aritmiye yol açma potansiyeline sahiptir. Sinakalset tedavisi alan hastalarda QT uzaması ve ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bilinen konjenital uzun QT sendromu izlenen veya QT uzamasına neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalar gibi QT uzamasına ilişkin diğer risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Sinakalset serum kalsiyumunu düşürdüğü için hastalar hipokalsemi gelişimi açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.). Serum kalsiyumu, CINESET ile tedaviye başladıktan sonra veya doz ayarlaması yapıldıktan sonra 1 hafta içerisinde ölçülmelidir.

İdame dozu belirlendikten sonra, serum kalsiyumu yaklaşık olarak her ay ölçülmelidir.

Serum kalsiyum düzeyleri 8Amg/dTnin (2.1 mmol/1) altına düştüğünde ve/veya hipokalsemi semptomları meydana geldiğinde aşağıdaki yönetimin uygulanması önerilmektedir:

Tedaviye CINESET’in sonraki en düşük dozu kullanılarak başlanılmalıdır._

Diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda, CINESET uygulanan hastaların yaklaşık %30’unda 7.5 mg/dl’den (1.9 mmol/1) düşük en az bir serum kalsiyum değeri olmuştur.

Sinakalsetin, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımı endike değildir. Araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastaların, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan hastalara kıyasla, hipokalsemi açısından artmış bir risk altında olduğunu göstermiştir (serum kalsiyum düzeyleri < 8Amg/dl [2.1 mmol/1]), ki bu başlangıç döneminde kalsiyum düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüel böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

Nöbetler

Bu klinik çalışmalarda, sinakalset ile tedavi edilen hastaların %1.4’ünde plasebo uygulananların ise %0.T sinde nöbetler gözlenmiştir. Nöbet oranları arasındaki farkın temeli bilinmemekle birlikte nöbet eşiği, serum kalsiyum düzeyindeki önemli azalmalarla düşmüştür.

Hipotansiyon ve/ veya kötüye giden kalp yetmezliği

Pazarlama sonrası güvenlik sürveyanslarında, sinakalsetle nedensel bir bağlantı tamamen dışarıda bırakılmaması gereken ve belki serum kalsiyum düzeyindeki azalmaya bağlı olarak kardiyak fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, izole, idyosenkratik hipotansiyon ve/veya kötüye giden kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. Klinik veriler, sinakalsetle tedavi edilen hastaların %7’sinde, placebo alan hastaların %12’sinde hipotansiyon, ve sinakalset veya placebo alan hastaların %2’sinde kalp yetmezliği oluştuğunu göstermiştir.

Genel

Eğer PTH düzeyleri, İPTH “assay” ile normal üst sınırın 1.5 katı altında olacak şekilde kronik olarak baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. CINESET ile tedavi edilen hastalarda eğer PTH düzeyleri önerilen hedef sınırların altına inerse, CINESET ve/veya vitamin D sterollerinin dozu azaltılmalı veya tedavi kesilmelidir.

Testosteron düzeyleri

Son dönem böbrek hastalığı hastalarında testosteron düzeyleri sıklıkla normalin altındadır. Diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, 6 aylık tedavi sonrasında serbest testosteron düzeyleri medyan olarak sinakalset ile tedavi edilen hastalarda %31.3 oranında plasebo uygulanan hastalarda ise %16.3 oranında azalmıştır. Bu çalışmanın, açık etiketli bir çalışma ile genişletilmiş sonuçlan, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda, 3 yıldan daha uzun bir süre boyunca serbest ve total testosteron konsantrasyonlarında ileri bir azalma göstermemiştir. Serum testosteron düzeyindeki bu azalmaların klinik önemi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Orta şiddette ya da şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflaması) olan hastalarda plazma sinakalset düzeylerinin 2-4 kat yüksek olma potansiyelinden dolayı, CINESET bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve tedavi yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Laktoz

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sinakalset üzerine etkileri

Sinakalset kısmen CYP3A4 enzimi ile metabolize olur. CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan ketokonazolün günde iki doz 200 mg olarak birlikte uygulanması, sinakalset düzeylerinin yaklaşık 2 kat artmasına yol açmıştır. CİNESET alan bir hastada, bu enzimin güçlü inhibitörü (örn. ketokonazol, itrakonazol, telitromisin, vorikonazol, ritonavir) ya da indükleyicisi (örn. rifampisin) ile tedaviye başlanır ya da bu ilaçlarla süren tedavi kesilirse, CINESET dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

In vitro veriler sinakalsetin kısmen CYP1A2 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Sigara içmek CYPlA2’yi indüklemektedir; sigara içenlerde sinakalset klerensi içmeyenlere göre %36-38 daha yüksek olduğu gözlenmiştir. CYP1A2 inhibitörlerinin (örn. fluvoksamin, siprofloksasin) sinakalset plazma düzeylerine etkisi çalışılmamıştır. Bir hasta sigara içmeye başlar ya da sigara içmeyi bırakır ya da güçlü bir CYP1A2 inhibitörü ile eş zamanlı tedaviye başlar veya bırakırsa doz ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum karbonat:

Kalsiyum karbonatın (tek doz 1500 mg) eş zamanlı uygulanması sinakalset farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Sevelamer:

Sevelamerin (2400 mg günde üç doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini etkilememektedir.

Pantoprazol:

Pantoprazolun (80 mg günde tek doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini değiştirmemektedir.

Sinakalsetin diğer ilaçlar üzerine etkileri

P4502D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edilen ilaçlar: Sinakalset CYP2D6’nm güçlü bir inhibitörüdür. CINESET ile birlikte uygulandığında baskın bir şekilde CYP2D6 tarafından metabolize edilen, bireysel olarak dozu titre edilen, terapötik endeksi dar (örn. flekainid, propefenon, metoprolol, desipramin, nortriptilin, klomipramin) maddelerin dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Desipramin:

CYP2D6 metabolizasyonu aşırı olanlarda, 50 mg desipramin ile -esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir trisiklik antidepresan- birlikte günde tek doz 90 mg sinakalset uygulanması, desipramin maruziyetini 3.6 kat (% 90 güven aralığında 3.0-4.4) olmak üzere anlamlı derecede artırmıştır.

Varfarin:

Oral yoldan sinakalsetin tekrarlanan dozları, varfarin farmakokinetiğini ya da farmakodinamiğini (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörü VII ile ölçülen) etkilememiştir.

Sinakalsetin, R- ve S-varfarin üzerinde etkisinin bulunmaması ve çoklu doz kullanılan hastalarda otoindüksiyonun olmaması, sinakalsetin insanlarda CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2C9 indüktörü olmadığında işaret etmektedir.

Midazolam:

Sinakalsetin (90mg), CYP3A4 ve CYP3A5 substratı olan ve oral yoldan alınan midazolam (2 mg) ile birlikte uygulanması, midazolamın farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu bilgiler, sinakalsetin, siklosporin ve takrolimus içeren belirli immünsüpresanlar gibi CYP3A4 ve CYP3A5 ile metabolize edilen grup ilaçların farmakokinetiğini etkilemeyeceğini önermektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenliliğine ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, CINESET, çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4.).

CINESET diğer ilaçlarla etkileşimi

CINESET ile birlikte başka ilaçlarda kullanıyorsanız diğer ilaçlarla nasıl bir etkileşime girdiğini okuyun.